Cell等5文聚焦：多视角剖析肠屏障修复 | 热心肠日报

今天是第2058期日报。

Cell：GSDMB调控肠上皮修复

Cell[IF:41.582]

① 炎症性肠病（IBD）患者中，GSDMB在发炎肠黏膜中表达升高，单细胞测序分析表明其表达主要富集于（隐窝顶部）结肠上皮细胞；② 体外实验和转录组学分析表明，GSDMB促进肠上皮修复，该作用不依赖于细胞焦亡，而是与促进细胞增殖和迁移有关；③ 在GSDMB-/-细胞中，PDGF-A介导的FAK（黏着斑激酶）磷酸化被抑制，增加了黏着斑形成，从而阻止上皮损伤处的细胞迁移和伤口愈合；④ 表达GSDMB的IBD相关SNPs，可致肠上皮细胞增殖和迁移减少、黏附增加。

GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis
01-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.024

【主编评语】Gasdermins（GSDMs）是一个在细胞焦亡中有重要作用的蛋白质家族，包含6个成员，其中GSDMB的研究较少。目前已知GSDMB与慢性黏膜炎症的遗传易感性有关，但其背后的功能机制尚不清晰。Cell发表的一项最新研究揭示了GSDMB的非细胞焦亡功能在炎症性肠病中的作用。该研究表明，在正常状态下GSDMB可促进肠上皮修复，而IBD相关的GSDMB突变会破坏其对肠屏障完整性的保护作用，提示靶向GSDMB或能用于治疗IBD。（@mildbreeze）

Nature子刊：肠内分泌细胞如何帮助肠干细胞修复肠道损伤？

Nature Communications[IF:14.919]

① 果蝇中，肠道干细胞（ISC）在肠道病原体感染和激光消融引起的肠道局部损伤后迅速向损伤处迁移；② 机制上，局部损伤诱导肠内分泌细胞（EE）上调基质金属蛋白酶（MMP）表达，引起跨膜蛋白Otk的胞外N端结构域的切割和释放，这反过来激活ISC的非经典Wnt信号，促进了依赖于肌动蛋白的板状伪足形成，促使ISC向损伤处迁移；③ 敲低ISC迁移所需基因，会阻碍ISC的增殖以及肠组织损伤后的再生，使果蝇感染肠道病原体后生存率降低。

Non-canonical Wnt signaling promotes directed migration of intestinal stem cells to sites of injury
2021-12-09, doi: 10.1038/s41467-021-27384-4

【主编评语】肠道干细胞（ISC）对肠组织损伤的修复至关重要，Nature Communications发表的这项研究以果蝇为模型，发现肠内分泌细胞响应肠道损伤，进而协助ISC向损伤处定向迁移，促进损伤修复，并揭示了相关分子机制和非经典Wnt信号在该过程中的介导作用。（@mildbreeze）

Nature子刊：平滑肌如何调控肠道干细胞巢和肠上皮再生？

Nature Communications[IF:14.919]

① 小鼠结肠隐窝基底附近黏膜肌层的平滑肌细胞，是维持肠干细胞所需的BMP拮抗因子的主要来源；② 体外实验表明，平滑肌衍生因子通过活化YAP，赋予上皮细胞修复性和胎儿样表型，促进肠道类器官生长；③ 平滑肌细胞特异性表达膜结合的基质金属蛋白酶MMP17，其调控隐窝BMP信号和隐窝形成，并介导肠上皮损伤的修复；④ MMP17通过切割平滑肌衍生的可扩散因子（如基质细胞蛋白PERIOSTIN），间接影响损伤后的肠上皮重编程。

Smooth muscle-specific MMP17 (MT4-MMP) regulates the intestinal stem cell niche and regeneration after damage
2021-11-18, doi: 10.1038/s41467-021-26904-6

【主编评语】平滑肌是肠道的一个重要组成部分，维持肠道结构和产生肠道蠕动。然而，人们对平滑肌细胞可能具有的其他作用知之甚少。Nature Communications发表的这项研究发现，肠道平滑肌表达的基质金属蛋白酶MMP17，是肠上皮再生和肠干细胞巢的调节因子。（@mildbreeze）

肠道毒感染后，不同细胞协作修复肠上皮损伤

PNAS[IF:11.205]

① 单细胞测序显示，轮状病毒感染引起小鼠肠上皮的广泛应答，包括未成熟的肠上皮细胞比例增加、干细胞比例减少；② 肠上皮细胞的病毒性损伤促使Lgr5+干细胞更频繁地进入细胞周期，产生更多的肠上皮细胞，以补偿绒毛顶端受损的肠上皮细胞；③ 分泌型细胞（潘氏细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞等）表现出特异性的抗病毒反应；④ 轮状病毒能够感染tuft细胞，tuft细胞通过干扰素相关途径响应病毒感染。

Single-cell sequencing of rotavirus-infected intestinal epithelium reveals cell-type specific epithelial repair and tuft cell infection
2021-11-03, doi: 10.1073/pnas.2112814118

【主编评语】多数肠道疾病中都存在肠上皮损伤，对营养吸收、激素分泌及抗菌防御有不良影响。了解损伤后的上皮修复和再生有助于研发促进肠道功能恢复的治疗方法。PNAS发表的这项研究，在小鼠模型中用单细胞测序方法探索了轮状病毒感染后的肠上皮应答，揭示了肠上皮修复过程中不同细胞类型的共同协作，表明病毒感染刺激了由肠干细胞驱动的修复程序，产生用于损伤修复的未成熟肠上皮细胞，并发现tuft细胞（或称“簇细胞”）也参与其中。（@mildbreeze）

肠菌诱导IL-1β，促进肠屏障修复

Gut Microbes[IF:10.245]

① 从小鼠中分离出一株黏膜相关大肠杆菌GDAR2-2，能保护小鼠抵抗致病菌和DSS诱导的结肠炎；② GDAR2-2使调控肠屏障修复的CX3CR1+单核吞噬细胞（MNP）扩张，增加3型天然淋巴细胞分泌IL-22，促进短暂扩增细胞增殖，改善肠屏障；③ 体外和体内实验证实，GDAR2-2诱导巨噬细胞生成IL-1β，且CX3CR1+MNP、IL-1β和IL-22（而非IL-23）介导了GDAR2-2的保护作用；④ 人肠道黏膜相关大肠杆菌分离株也可通过同样机制，保护小鼠抵抗肠道致病菌感染。

Interleukin-1β secretion induced by mucosa-associated gut commensal bacteria promotes intestinal barrier repair
01-06, doi: 10.1080/19490976.2021.2014772

【主编评语】肠道菌群在维护和修复肠上皮屏障中有重要作用。Gut Microbes发表的这项研究发现，肠黏膜相关大肠杆菌可通过促进CX3CR1+单核吞噬细胞生成促炎细胞因子IL-1β，促进肠屏障修复、限制肠道损伤。（@mildbreeze）

与肠道病毒的互作，改变了肠道细菌的外膜囊泡

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 与人类诺如病毒和鼠诺如病毒（MNV）的相互作用，使阴沟肠杆菌的基因表达和表面结构发生显著变化；② 并改变了阴沟肠杆菌产生的外膜囊泡（OMV），使其数量增多、尺寸减小，并在其他肠道共生菌中验证了这一现象；③ MNV感染的小鼠粪便中也观察到细菌膜囊泡变小且数量增加；④ 蛋白质组分析表明，MNV引起阴沟肠杆菌OMV的蛋白质组分和丰度改变，这些变化与细菌基因表达的改变相关，表明与病毒结合诱发了细菌OMV生成机制的转变。

Interaction with mammalian enteric viruses alters outer membrane vesicle production and content by commensal bacteria
01-04, doi: 10.1002/jev2.12172

【主编评语】肠道病毒可能利用与共生细菌的相互作用，影响对动物宿主的感染性。Journal of Extracellular Vesicles发表的这项研究发现，与诺如病毒（一种肠道病毒）的互作会导致肠道共生细菌的基因表达改变，从而对其外膜囊泡（OMV）的生成造成影响。作者认为，由于细菌OMV具有调节宿主免疫等功能，因此肠道病毒诱导的共生肠菌OMV变化可能影响宿主对病毒感染的易感性。（@mildbreeze）

张家超团队：大肠癌的肠道噬菌体标志物

Microbiology spectrum[IF:7.171]

① 纳入3个国家的317个宏基因组样本，用随机森林模型鉴定出结直肠癌（CRC）中富集的5个噬菌体标志物，包括Peptacetobacter hiranonis噬菌体、微小微单胞菌噬菌体和3个具核梭杆菌噬菌体，可区分CRC和对照（AUC=0.8616）；② 并在2个国家含80个样本的队列中进行验证（AUC=0.8197）；③ 在溃疡性结肠炎（UC，n=76）和克罗恩病（CD，n=88）队列中，噬菌体标志物可较好区分CRC和UC（AUC=0.7802），但对CD的区分力较低（AUC=0.4800）。

Expanding the Colorectal Cancer Biomarkers Based on the Human Gut Phageome
2021-12-22, doi: 10.1128/Spectrum.00090-21

【主编评语】在结直肠癌（CRC）的微生物组标志物研究中，噬菌体相关研究还相对较少。海南大学的张家超团队近期在Microbiology spectrum发表文章，报道了5个潜在的CRC噬菌体标志物，可较好的区分CRC与对照人群，为基于微生物组的CRC诊断和噬菌体疗法带来了新启示。（@mildbreeze）

减毒活菌+CAR-T疗法，抗肿瘤新思路？

Journal for ImmunoTherapy of Cancer[IF:13.751]

① Bm∆vjbR是一株安全的、减毒的活布鲁氏菌，通过促进小鼠骨髓来源的巨噬细胞向M1型极化，激活CD8+T细胞产生促炎细胞因子；② Bm∆vjbR活菌疗法增加了结肠癌小鼠肿瘤微环境中先天免疫细胞——非增殖性和增殖性巨噬细胞；③ 小鼠结肠癌模型中，Bm∆vjbR选择性定植肿瘤组织，治疗结束后非瘤组织中被快速清除；④ 该活菌疗法与CAR-T疗法结合增加了肿瘤中CD8+T细胞数量，抑制了肿瘤生长，提升了宿主存活率。

Live attenuated bacterium limits cancer resistance to CAR-T therapy by remodeling the tumor microenvironment
01-05, doi: 10.1136/jitc-2021-003760

【主编评语】肿瘤微环境（TME）中免疫检查点的激活，限制了免疫细胞抗肿瘤的能力。研究显示，表达抗原的病毒和细菌可用于诱导抗肿瘤免疫。然而，在临床实践中，细菌作为抗肿瘤药物的安全性和靶向特异性是主要关注的问题。前期的研究显示减毒菌株——布鲁氏菌Bm∆vjbR在所有试验动物模型中都是安全的。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期发表的文章，发现布鲁氏菌Bm∆vjbR可选择性定植肿瘤组织，重塑肿瘤免疫微环境，增强巨噬细胞和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，增强结肠癌小鼠对CAR-T疗法的响应。（@章台柳）

肠道菌群代谢物丙酸盐或可协助抗癌

ISME Journal[IF:10.302]

① 丙酸通过上调HECT结构域E3泛素蛋白连接酶2（HECTD2），促进常染色组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（EHMT2）蛋白酶体降解，抑制结直肠癌（CRC）生长；② EHMT2的下调导致肿瘤坏死因子α-诱导蛋白1（TNFAIP1）启动子区域H3K9me2水平下降，TNFAIP1转录增加，诱导细胞凋亡；③ Bacteroides thetaiotaomicron培养上清（富含丙酸）可抑制CRC细胞生长；④ 体内外实验显示EHMT2是CRC的治疗靶点；⑤ 丙酸和EHMT2抑制剂（BIX01294）有协同抑癌作用。

Human gut-microbiome-derived propionate coordinates proteasomal degradation via HECTD2 upregulation to target EHMT2 in colorectal cancer
01-01, doi: 10.1038/s41396-021-01119-1

【主编评语】ISME Journal近期发表的文章，发现肠道菌群代谢物丙酸盐通过上调HECTD2，促进EHMT2的降解，从而上调TNFAIP1，诱导结直肠癌细胞凋亡。证明了丙酸盐的抗肿瘤效果，提示EHMT2或可作为结肠癌治疗的潜在靶点，同时提示EHMT2抑制剂和肠道菌群联用对于结直肠癌治疗的协同作用。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，湖人总冠军，乃禾，九卿臣，旭旭，种一颗西柠檬

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